Тромбофілії та тромбоемболічні ускладнення і вагітність
Автор
Професор М.В. Медведєв
Кафедра
Акушерства та гінекології
Дніпровський державний медичний університет
Актуальність проблеми
4–10×
Зростання ризику ВТЕ
Під час вагітності порівняно з невагітними жінками того ж віку
9%
Материнська смертність
ТЕЛА спричиняє до 9% усіх материнських смертей — 7-ма провідна причина
1–2
Випадки на 1000 вагітностей
Частота ВТЕ під час вагітності та післяпологового періоду
8–30%
Летальність при ТЕЛА
Залежить від своєчасності діагностики та обраної тактики лікування
Мета лекції
Основні навчальні завдання курсу охоплюють ключові компетенції клінічного мислення та практичних навичок.
01
Патофізіологія
Зрозуміти механізми гіперкоагуляції під час вагітності
02
Класифікація
Вивчити класифікацію тромбофілій та їх клінічне значення
03
Оцінка ризику
Засвоїти принципи оцінки ризику ВТЕ у вагітних
04
Профілактика та лікування
Опанувати показання до тромбопрофілактики відповідно до принципів доказової медицини
Фізіологія гемостазу — базові поняття
Система гемостазу — це тонко збалансований механізм, що перебуває у динамічній рівновазі, забезпечуючи утворення тромбу лише тоді, коли це необхідно, і своєчасне його руйнування після виконання функції.
Система згортання
Коагуляційний каскад — активація факторів згортання для формування тромбу
Антикоагулянтна система
Антитромбін III, протеїни C і S, інгібітор шляху тканинного фактора
Система фібринолізу
Плазміноген/плазмін — руйнування тромбу після виконання захисної функції
Тріада Вірхова та вагітність
Рудольф Вірхов у XIX столітті сформулював три головні чинники тромбоутворення, які повністю конвергують під час вагітності. Вагітність сама по собі є фізіологічним гіперкоагуляційним станом — еволюційно обумовлений захисний механізм для мінімізації крововтрати під час пологів.
Визначення тромбофілії
Тромбофілія — це стан (не завжди хвороба!), при якому існує підвищена схильність до тромбоутворення внаслідок порушень у системі гемостазу.

Тромбофілія — це лише схильність, яка може ніколи не реалізуватися клінічно протягом усього життя. Це — не діагноз у класичному розумінні, а чинник ризику.
Класифікація тромбофілій
I. Спадкові (вроджені) тромбофілії
Високого ризику:
  • Дефіцит антитромбіну III
  • Гомозиготна мутація фактора V Лейдена (FVL)
  • Гомозиготна мутація протромбіну G20210A
  • Компаунд-гетерозиготність (FVL + протромбін)
Низького ризику:
  • Гетерозиготна мутація FVL
  • Гетерозиготна мутація протромбіну G20210A
  • Дефіцит протеїну C та S
  • Мутація MTHFR C677T (не є клінічно значущою!)
II. Набуті тромбофілії
АФС
Антифосфоліпідний синдром — найважливіший набутий варіант
ПНГ
Пароксизмальна нічна гемоглобінурія
МПЗ
Мієлопроліферативні захворювання
НС
Нефротичний синдром
Спадкові тромбофілії — поширеність та ризики

Абсолютний ризик ВТЕ при гомозиготній FVL — 2,2–4,8%. При гетерозиготній FVL без анамнезу тромбозів — приблизно 0,5–1,1%.
Мутація фактора V Лейдена
Мутація FVL (заміна аргініну на глутамін у позиції 506 фактора V) призводить до резистентності активованого фактора V до інактивації протеїном C. Це найпоширеніша спадкова тромбофілія в європейській популяції (3–8%), успадковується аутосомно-домінантно.
Гетерозиготне носійство
Збільшує ризик ВТЕ у 3–8 разів поза вагітністю; під час вагітності ризик додатково мультиплікується
Гомозиготне носійство
Збільшує ризик ВТЕ у 50–80 разів поза вагітністю
Важливо пам'ятати
Більшість гетерозиготних носіїв ніколи не матимуть тромбозу протягом життя
Мутація протромбіну G20210A
Механізм
Мутація у 3'-нетрансльованій ділянці гена протромбіну призводить до підвищення рівня протромбіну у плазмі на 20–30%.
Поширеність
2–3% серед європейців. Гомозиготний варіант — рідкісний, ризик значно вищий.
Ризики
Гетерозиготне носійство підвищує ризик ВТЕ у 2–5 разів.
Клінічне значення
При вагітності подібне до мутації FVL. Потребує індивідуальної оцінки ризику та вирішення питання про тромбопрофілактику.
Дефіцит антитромбіну III
Антитромбін III — головний природний інгібітор тромбіну та факторів Xa, IXa, XIa. Дефіцит АТ III — найнебезпечніша спадкова тромбофілія.
0,02–0,2%
Поширеність
У загальній популяції
50%
Ризик ВТЕ
Протягом усього життя
30–40%
Ризик при вагітності
Без профілактики — обов'язкова тромбопрофілактика!
Антифосфоліпідний синдром (АФС)
АФС — набута аутоімунна тромбофілія, що характеризується наявністю антифосфоліпідних антитіл та клінічними проявами. Для діагнозу необхідна наявність ≥1 клінічного + ≥1 лабораторного критерію.
Лабораторні критерії
(підтверджені двічі з інтервалом ≥12 тижнів)
  • Вовчаковий антикоагулянт (ВА)
  • Антикардіоліпінові антитіла (IgG/IgM, середній або високий титр)
  • Анти-β2-глікопротеїн I антитіла (IgG/IgM)
Клінічні критерії
  • Один або більше епізодів артеріального, венозного або мікросудинного тромбозу
  • Необпояснена загибель плода після 10 тижнів
  • Передчасні пологи до 34 тижнів через прееклампсію або плацентарну недостатність
  • Три і більше послідовних спонтанних абортів до 10 тижнів
АФС — єдина тромбофілія з доведеною профілактикою невиношування

Антикоагулянтна терапія (НМГ + аспірин) для профілактики втрати вагітності має доведену ефективність ТІЛЬКИ при АФС. За межами АФС призначення антикоагулянтів з метою попередження самовільного викидня не підтверджено доказовою базою.
Лікування АФС під час вагітності
Аспірин
Низькі дози 75–100 мг/добу — починати до зачаття або з моменту позитивного тесту на вагітність
НМГ
Еноксапарин 40 мг/добу підшкірно у профілактичній дозі — з моменту підтвердження вагітності
Рефрактерні випадки
Додання гідроксихлорохіну при недостатній відповіді на стандартну терапію
Клінічні прояви ВТЕ під час вагітності
Тромбоз глибоких вен (ТГВ)
75–80% випадків ВТЕ під час вагітності. Переважно лівобічна локалізація (синдром May–Thurner). Частіше ілеофеморальний сегмент.
Клініка: набряк нижньої кінцівки, біль, почервоніння, підвищення температури шкіри.
Тромбоемболія легеневої артерії (ТЕЛА)
Ускладнює 15–25% нелікованих ТГВ. Може бути першим проявом без попередніх симптомів ТГВ.
Клініка: раптова задишка, біль у грудній клітці, тахікардія, кашель, кровохаркання.
Летальність: без лікування — до 30%, з лікуванням — 2–8%.
Фактори ризику ВТЕ під час вагітності
Оцінка ризику ВТЕ — коли проводити?
Згідно з рекомендаціями RCOG (Green-top Guideline No. 37a) та ACOG (Practice Bulletin No. 196), мета оцінки — визначити, чи потребує жінка тромбопрофілактики, і якщо так — коли та як довго.
1
Перший антенатальний візит
Ранні терміни вагітності — базова оцінка ризику
2
Кожна госпіталізація
Повторна оцінка при зміні стану або ускладненнях
3
Інтранатально
Оцінка під час пологів
4
Після пологів
Перед випискою з пологового будинку
Діагностика ВТЕ під час вагітності
Підозра на ТГВ
Компресійна ультрасонографія (КУС) — метод першого вибору. Чутливість для проксимального ТГВ — 95–99%.
При негативному результаті та високій клінічній підозрі — повторити через 3–7 днів або виконати МР-венографію.
Підозра на ТЕЛА
КТ-ангіографія легеневих артерій (КТЛА) — метод першого вибору.
Вентиляційно-перфузійна сцинтиграфія — альтернатива. Доза опромінення плода при обох методах — мінімальна та безпечна (менше порогу тератогенності).

Підвищений Д-дімер НЕ є підставою для діагностики ВТЕ під час вагітності!
Д-дімер під час вагітності — критичний погляд
Д-дімер фізіологічно підвищується під час вагітності і прогресивно зростає з кожним триместром. До третього триместру практично у всіх жінок рівень Д-дімеру перевищує стандартне порогове значення 0,5 мг/л, часто досягаючи 1–3 мг/л навіть за відсутності тромбозу.
❌ Позитивний результат
Має мінімальну прогностичну цінність. Не повинен бути підставою для призначення антикоагулянтів. Рутинне визначення — некоректна практика.
✓ Негативний результат
Особливо у першому триместрі — зберігає свою цінність для виключення ВТЕ.
Коагулограма при вагітності — що потрібно знати
Рутинне призначення розгорнутої коагулограми під час фізіологічної вагітності не є інформативним і не впливає на клінічні рішення.
Фізіологічні зміни
  • Фібриноген зростає у 1,5–3 рази (до 4–6 г/л)
  • АЧТЧ може скорочуватися
  • Протромбіновий час суттєво не змінюється
Показання до дослідження
  • Кровотеча
  • Підозра на ДВЗ-синдром
  • Перед нейроаксіальною анестезією у жінок на антикоагулянтах
  • Моніторинг терапії нефракціонованим гепарином
Тромбопрофілактика — загальні принципи
Немедикаментозні заходи
Для всіх вагітних: уникнення тривалої іммобілізації, адекватна гідратація, компресійний трикотаж (при подорожах, госпіталізації), рання мобілізація після кесаревого розтину.
Медикаментозна профілактика
Низькомолекулярні гепарини (НМГ) — препарати першого вибору. НМГ не проникають через плаценту і безпечні для плода. Не потребують рутинного лабораторного моніторингу.
Низькомолекулярні гепарини (НМГ) — дозування

Корекція дози при масі тіла >90 кг та при нирковій недостатності. Моніторинг анти-Xa активності — за показаннями.
Показання до антенатальної тромбопрофілактики
Згідно з RCOG, ASH, ACOG
Обов'язкова антенатальна профілактика (НМГ протягом усієї вагітності)
  • Попередній неспровокований або естрогензалежний тромбоз
  • Попередній тромбоз + відома тромбофілія
  • Тромбофілія високого ризику (дефіцит АТ III, гомозиготна FVL, компаунд)
  • АФС з тромботичним анамнезом
Профілактика з 28 тижнів або за оцінкою ризику
  • Попередній спровокований тромбоз без тромбофілії
  • Тромбофілія низького ризику + сімейний анамнез
  • ≥3 помірних факторів ризику
Тільки післяпологова профілактика (6 тижнів)
  • Кесарів розтин + ≥1 додатковий фактор ризику
  • ІМТ ≥40 кг/м²
  • Госпіталізація >3 днів перед пологами
Показання до скринінгу на тромбофілії — доказовий підхід
Згідно з ACOG (2018) та ASH (2018), скринінг на спадкові тромбофілії показаний ТІЛЬКИ якщо результати тестування вплинуть на тактику ведення.
✓ Обґрунтовані показання
  • Особистий анамнез ВТЕ
  • Сімейний анамнез ВТЕ у родичів першого ступеня + відома тромбофілія в сім'ї
  • Рецидивуючі тяжкі акушерські ускладнення (мертвонародження, тяжка прееклампсія, ЗВУР до 34 тижнів) при виключенні інших причин
❌ НЕ показано тестування
  • Рутинно перед вагітністю або в ранні терміни без факторів ризику
  • При невиношуванні без інших показань (якщо не підозрюється АФС)
  • Мутація MTHFR — не є клінічно значущою тромбофілією, тестування не рекомендується
MTHFR — чи потрібно тестувати?
Поліморфізм MTHFR C677T зустрічається у 10–15% населення у гомозиготному стані. Сучасні дані ACOG, ASH, RCOG однозначно вказують:
НЕ є тромбофілією
Не підвищує достовірно ризик ВТЕ
НЕ потребує лікування
Не є показанням до призначення антикоагулянтів
НЕ причина невиношування
Тестування невиправдане, збільшує витрати та тривожність

Фолієву кислоту слід призначати ВСІМ вагітним незалежно від статусу MTHFR.
Тактика ведення пологів у жінок на антикоагулянтах
1
Планові пологи
  • Остання доза профілактичного НМГ — за 12 годин до пологів або нейроаксіальної анестезії
  • Остання доза терапевтичного НМГ — за 24 години
  • Відновлення НМГ — через 4–6 год після вагінальних пологів, через 6–12 год після кесаревого розтину
2
Ургентні пологи на фоні НМГ
  • Нейроаксіальна анестезія протипоказана, якщо з моменту останньої дози <12 год (профілактичний) або <24 год (терапевтичний)
  • Альтернатива — загальна анестезія
  • Протаміну сульфат — часткова нейтралізація НМГ (60–80%)
Післяпологова тромбопрофілактика

Післяпологовий період — час найвищого ризику ВТЕ. Ризик зберігається до 6–12 тижнів після пологів.
Продовження антенатальної профілактики
Усі жінки, які отримували антенатальну профілактику — продовжити на 6 тижнів
Кесарів розтин + фактори ризику
Мінімум 10 днів; ургентний кесарів розтин — індивідуальна оцінка
ІМТ ≥40 або госпіталізація >3 днів
Мінімум 10 днів незалежно від способу пологів
Варфарин та ПОАК після пологів
Варфарин сумісний з грудним вигодовуванням. ПОАК (ривароксабан, апіксабан) — дані щодо лактації обмежені.
Протипоказання та побічні ефекти НМГ
Протипоказання
  • Активна кровотеча
  • Тромбоцитопенія <50×10⁹/л
  • Тяжка ниркова недостатність (відносне — потребує корекції дози)
  • Алергія на гепарин
  • Гепарин-індукована тромбоцитопенія (ГІТ) в анамнезі
Побічні ефекти
  • Гематоми в місці ін'єкції (найчастіше)
  • ГІТ II типу (рідко при НМГ, <0,1%)
  • Остеопороз при тривалому застосуванні (менший ризик порівняно з НФГ)
  • Алергічні реакції (рідко)
Лікування гострої ВТЕ під час вагітності
Стандарт лікування — терапевтична доза НМГ: еноксапарин 1 мг/кг кожні 12 годин підшкірно. Тривалість: протягом усієї вагітності та мінімум 6 тижнів після пологів (загальна тривалість — не менше 3 місяців від епізоду).
❌ Варфарин
Тератогенний у 6–12 тижнів — варфаринова ембріопатія. Протипоказаний під час вагітності.
❌ ПОАК
Дабігатран, ривароксабан, апіксабан — проникають через плаценту. Протипоказані.
Масивна ТЕЛА
Тромболізис (альтеплаза) — за життєвими показаннями. Хірургічна емболектомія — як останній засіб.
Тромбофілії та акушерські ускладнення — критичний аналіз
Протягом останніх десятиліть з'явилась гіпотеза про зв'язок тромбофілій з акушерськими ускладненнями (невиношування, прееклампсія, ЗВУР, відшарування плаценти, мертвонародження). Однак сучасний аналіз доказової бази показує:
Слабкий зв'язок
Для більшості спадкових тромбофілій низького ризику зв'язок з акушерськими ускладненнями — слабкий або не підтверджений
РКД не підтвердили ефективність
Дослідження TIPPS, ALIFE2, FRUIT не підтвердили ефективність НМГ для попередження акушерських ускладнень при спадковій тромбофілії (крім АФС)
Невиправдана практика
Рутинне призначення антикоагулянтів "від невиношування" при виявленні поліморфізмів — не обґрунтовано
Шкода надмірного обстеження та лікування
Безладне тестування на тромбофілії та необґрунтоване призначення антикоагулянтів завдає потрійної шкоди пацієнтці.
Економічна шкода
Вартість панелі тромбофілій + тривалий курс НМГ — значне фінансове навантаження на пацієнтку
Фізична шкода
Ризик кровотечі, гематоми, дискомфорт щоденних ін'єкцій, потенційний ризик остеопорозу
Психологічна шкода
Невмотивована тривога, медикалізація нормальної вагітності, хибне відчуття загрози або залежність від "лікування"
Алгоритм прийняття рішення
Кожен крок алгоритму спрямований на прийняття обґрунтованого клінічного рішення відповідно до принципів доказової медицини.
Основні клінічні рекомендації
Ключові документи доказової медицини, що є основою для прийняття клінічних рішень щодо ВТЕ при вагітності:
1
RCOG Green-top Guideline No. 37a
2015, переглянуто 2023
2
ACOG Practice Bulletin No. 196
Thromboembolism in Pregnancy, 2018
3
ASH Guidelines on VTE in Pregnancy
Bates SM et al., Blood Advances, 2018
4
CHEST Guidelines та ISTH
Національні протоколи України
Клінічні кейси для обговорення
Кейс 1: 28 років, перша вагітність, гетерозиготна FVL, без анамнезу тромбозів
Тактика: Антенатальна профілактика не показана. Оцінити додаткові фактори ризику. Розглянути післяпологову профілактику за наявності додаткових факторів (кесарів розтин, ожиріння тощо).
Кейс 2: 34 роки, неспровокований ТГВ у 25 років, гомозиготна мутація протромбіну
Тактика: НМГ у профілактичній/проміжній дозі протягом усієї вагітності + 6 тижнів після пологів.
Кейс 3: 30 років, 2 викидні у 7–8 тижнів, підвищений Д-дімер, гетерозиготна MTHFR
Тактика: НІ — лікування не потрібне. MTHFR не є показанням до антикоагулянтів. Д-дімер не інформативний. Необхідне обстеження на АФС, хромосомні аномалії та анатомічні причини невиношування.
Підсумкові тези
Вагітність — фізіологічний гіперкоагуляційний стан; ризик ВТЕ зростає у 4–10 разів
ВТЕ — одна з провідних причин материнської смертності, що потребує своєчасної профілактики та лікування
Тромбофілія — це схильність, а не хвороба; більшість носіїв ніколи не матимуть тромбозу
Клінічно значущі тромбофілії: дефіцит АТ III, гомозиготні FVL та протромбін, компаунд-гетерозиготність, АФС
Тестування на тромбофілії показане лише коли результат змінить тактику ведення
Д-дімер та коагулограма рутинно під час вагітності — неінформативні та потенційно шкідливі
НМГ — препарат першого вибору для профілактики та лікування ВТЕ під час вагітності (безпечний для плода)
Антикоагулянти для попередження невиношування ефективні ТІЛЬКИ при АФС
MTHFR не є клінічно значущою тромбофілією і не потребує тестування чи лікування
Доказова медицина — основа прийняття клінічних рішень; слід уникати надмірного обстеження та необґрунтованого лікування
Рекомендована література
01
RCOG Green-top Guideline No. 37a
Reducing the Risk of Venous Thromboembolism during Pregnancy and the Puerperium (2015, amended 2023)
02
ACOG Practice Bulletin No. 196
Thromboembolism in Pregnancy (2018)
03
ASH 2018 Guidelines
Management of VTE in the Context of Pregnancy. Bates SM et al., Blood Advances, 2018
04
ASH 2024
Inherited thrombophilia and recurrent miscarriage. Hematology, 2024
05
Robertson L et al.
Thrombophilia in pregnancy: a systematic review. Br J Haematol. 2006;132(2):171-196
06
UpToDate
Inherited thrombophilias in pregnancy; Deep vein thrombosis in pregnancy
Медведєв М.В. Тромбофілія та вагітність — klinika.medvedev.ua
Дякую за увагу!
Запитання та дискусія
Кафедра акушерства та гінекології
Дніпровський державний медичний університет (ДДМУ)
Професор М.В. Медведєв
Контакти
Кафедра акушерства та гінекології ДДМУ